精彩解析，不容錯過！
日前，2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已在線上火熱召開。晚期乳腺癌（ABC）始終是個研究熱點，此次也有多項研究在會上展示。中國抗癌協會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專委會主任委員、中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授盤點了入選本次大會口頭報告環節的優秀ABC研究，並對其進行深度解讀。
醫學界：關於帕博利珠單抗用於轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）治療，本次有多項研究入選，其中的KEYNOTE-355研究（摘要號：1000）顯示，帕博利珠單抗+化療可為局部複發不可手術或mTNBC患者帶來無進展生存（PFS）獲益。請您簡要評價KEYNOTE-355研究，談談帕博利珠單抗對於mTNBC的治療價值，以及這些研究是否有希望進一步優化TNBC的治療模式及療效？
徐兵河教授：TNBC過去的最主要治療手段是化療，但療效不佳，患者PFS很短，且一旦出現複發或轉移，生存期將大打折扣。曾有一項著名研究比較了白蛋白紫杉醇+PD-L1單抗對比單用白蛋白紫杉醇的療效，結果顯示聯合組療效優於單葯組。基於這項臨床研究結果，PD-L1單抗+白蛋白紫杉醇被批准為TNBC的標準治療方案之一。但關於PD1單抗的研究始終不太成功。
今年的ASCO會議上，KEYNOTE-355臨床試驗探索了PD1單抗帕博利珠單抗+化療對比單用化療一線治療mTNBC的臨床療效。研究顯示，對於PD-L1表達指數（CPS）≥10的人群，免疫治療組與化療組中位PFS分別為9.7個月和5.6個月；對於CPS≥1的人群，中位PFS分別為7.6個月和5.6個月，均具有極顯著差異，且嚴重不良事件（AEs）發生率幾無差別，分別為68.1%和66.9%。儘管OS數據尚未成熟，這樣的結果依然證實了免疫治療聯合化療的有效性和安全性。
該研究首次證實，不僅PD-L1單抗能夠延長TNBC患者生存，PD1單抗同樣也能夠改善mTNBC的預後。我認為這項研究的意義在於不僅證實了帕博利珠單抗用於mTNBC的療效，同時給患者提供了新的治療選擇。研究還提示應進一步優化治療人群的選擇，找出免疫治療效果更好的優勢人群來進行更精準的治療。
這一領域目前有很多值得期待的研究正在進行，未來的研究結果或許不但能給患者提供一線標準治療，對於二/三線或後線治療也會有一定啟發。
醫學界：PARP抑製劑的應用近年來一直是臨床和研究熱點，例如TBCRC048研究顯示，在卵巢癌、胰腺癌等領域已取得進展的PARP抑製劑奧拉帕利單葯可提高攜帶DDR基因突變的轉移性乳腺癌（MBC）患者的療效（摘要號：1002）。您認為PARP抑製劑在晚期乳腺癌的未來應用前景如何？
徐兵河教授：TBCRC048研究對DDR通路不同基因突變的MBC患者使用奧拉帕利單葯療效進行了探索。研究分兩個隊列，隊列1為攜帶非BRCA1/2的DDR相關基因胚系突變患者，隊列2為攜帶BRCA1/2突變及DDR相關基因體系突變患者，均接受奧拉帕利單葯治療直至進展或不耐受。結果顯示隊列1客觀緩解率（ORR）為29.6%，隊列2為38.5%，存在BRCA1/2突變的患者ORR明顯較高；奧拉帕利能夠明顯改善攜帶BRCA1/2突變患者的ORR。
這個結果提示，不但BRCA1/2基因的胚系突變能夠預測療效，DDR突變同樣對療效有一定影響，PARP抑製劑的應用人群因而可能得到拓展，而進一步擴大PARP抑製劑應用人群可能會使更多患者獲益。至於研究結果能否改變臨床實踐，仍需由III期臨床試驗結果來決定。
總體來說，BRCA1/2基因突變及同源重組基因突變的患者有哪些能用PARP抑製劑治療，是今後的研究方向之一。我們也期待後續有III期臨床試驗結果來證實II期研究的發現。
醫學界：PRECIOUS及HER2CLIMB兩項研究（摘要號：1004/1005）顯示了HER2+ABC/MBC方面的藥物治療進展，綜合這些研究和臨床實踐，您認為未來怎樣的治療模式能夠更大程度讓這類患者獲益？
徐兵河教授：PRECIOUS研究探索了帕妥珠單抗治療後失敗的患者能否後線繼續使用帕妥珠單抗。我們曾針對曲妥珠單抗做過一個類似研究，發現曲妥珠單抗治療失敗後，繼續使用曲妥珠單抗，同時換用一種其他化療藥物，同樣能夠獲益。
這項研究得出了類似結果：P+T+C組患者療效明顯優於T+C組患者，中位PFS分別為5.7個月和4.3個月（p=0.025）；OS有延長趨勢但未達到統計學差異，中位OS分別為28.7個月和23.3個月（p=0.099）。
研究提示，部分靶向葯治療失敗後仍可跨線治療，在後線治療中繼續使用，這也是研究最重要的意義之一。目前可用的靶向葯畢竟很有限，很多患者治療到最後就會無葯可用，這種跨線治療能夠給他們提供額外的生存獲益。
HER2CLIMB研究對比了Tucatinib或安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱在乳腺癌腦轉移患者中的療效。研究結果顯示，Tucatinib治療組患者的PFS和OS明顯優於對照組，中位PFS分別為9.9個月和4.2個月；中位OS分別為18.1個月和12.0個月，這個優勢還是相當大的。可見，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱能夠為HER2+腦轉移乳腺癌患者帶來顯著生存獲益。
這一結果為小分子靶向葯的腦轉移有效性又添新證。目前，腦轉移在HER2+乳腺癌中發生率越來越高，特別是用化療或大分子單抗治療後，儘管全身病情控制較好，隨著患者生存期的延長，腦轉移發生率仍在增加。臨床上需要更多能夠突破血腦屏障的靶向葯來延長這類患者的生存期。Tucatinib為患者帶來了較好的生存獲益，因此我認為HER2CLIMB研究取得了非常好的研究結果。
醫學界：關於HR+或ER+，HER2-乳腺癌患者的治療入選了兩項研究（摘要號：1006/1007）：BYLieve研究顯示Alpelisib+氟維司群可用於CDK4/6抑製劑治療進展的HR+/HER2-乳腺癌患者，PARSIFAL研究顯示哌柏西利+氟維司群或來曲唑均可用於ER+/HER2-MBC患者的一線治療。這些研究結果對於患者的臨床治療有何啟示？
徐兵河教授：這兩個研究還是比較經典的。BYlieve研究針對的是CDK4/6抑製劑治療失敗的患者，即耐葯患者。過去，患者發生耐葯後基本就沒有更好的治療方法了，如何克服耐葯是大家都很關注的問題。現在認為耐葯與PI3K信號傳導通路的改變有密切關係。此前曾有很多PI3K抑製劑被研發出來，但都有較大毒性，研發尚未成功。
Alpelisib就是一種PI3Kα抑製劑。BYLieve研究觀察了經治療HR+/HER2-/PI3KCA突變ABC患者接受Alpelisib+氟維司群的療效，發現6個月PFS率高達50.4%，達到了研究主要終點。這一結果提示，Alpelisib可為CDK4/6抑製劑耐葯患者提供一個新的治療選擇。
PARSIFAL研究探討了氟維司群能否用於一線治療。過去，ER+/HER2-MBC患者的標準一線聯合治療方案是芳香化酶抑製劑（AI）聯合CDK4/6抑製劑。這項研究對比了CDK4/6抑製劑哌柏西利+氟維司群與哌柏西利+來曲唑一線治療的療效。結果顯示，兩組患者中位PFS分別為27.9個月和32.8個月(p=0.321)；4年OS率為67.6%和67.5%(p=0.986)，均無統計學差異；ORR、疾病控制率（CBR）及AEs也是類似的。
研究提示，哌柏西利+氟維司群與哌柏西利+來曲唑總體療效相當。如果患者不適合使用來曲唑等AI治療，也可用氟維司群代替，同樣能取得理想療效。
醫學界：您是國內乳腺癌學術方面權威，也是多項中國原創研究的領頭人，請問您認為這次ASCO大會乳腺癌領域最具亮點的研究是什麼？您認為近期還有哪些乳腺癌相關研究值得期待？
徐兵河教授：在諸多HER2+乳腺癌研究中，我認為最大的亮點可能是DS-8201的相關臨床研究。如DESTINY-Breast 01研究（摘要號：1036），其主要結果已在去年的聖安東尼奧乳腺癌會議上報道過，證實DS-8201對於既往經過多程治療的HER2+ABC有明顯的治療效果，平均治療六線的PFS仍然可達到16.1個月，這個數字非常驚艷。本次ASCO會議報道了該研究的亞組分析結果，各個亞組的數據都證實了DS-8201的獲益。
關於這一藥物，本次大會上還有其他一些研究，例如國內由我牽頭的比較DS-8201對比T-DM1標準二線治療的國際多中心研究；以及針對HER2低表達患者DS-8201與醫生選擇的化療療效對比。這些研究尚未出結果，但是非常值得期待，我們希望有更多的III期臨床研究結果能夠證實DS-8201無論在一/二線治療或後線治療中都能為HER2+患者及HER2低表達患者帶來生存獲益。
接下來大家關注的研究方向可能會包括DS-8201對於HER2+乳腺癌患者療效是否優於T-DM1；對於HER2低表達患者，DS-8201療效能否優於化療，等等。
值得一提的還有我們中國原創的PHOEBE研究（摘要號：1003）（點擊回顧：徐兵河教授：HER2陽性轉移性乳腺癌，靶向治療新證據來了！），研究發現吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱治療，中位PFS分別為12.5個月和6.8個月，有5.7個月的顯著延長。無論是曲妥珠單抗耐葯或敏感的患者，吡咯替尼均優效於拉帕替尼。這一研究今年也進入了口頭報告並引起大家的高度關注，稱得上是一項亮點研究。
TNBC領域最重要的兩項研究就是KEYNOTE-355和SYSUCC-001研究，前者已在前文進行點評。值得一提的是這項III期研究樣本量也很大，有840餘例，很不容易。研究結果很可能會改變臨床實踐。
SYSUCC-001研究則是由我國學者——中山大學腫瘤醫院的王曦教授等人完成的，探索了TNBC患者的術後節拍化療。研究發現節拍化療組患者有額外10%的無病生存（DFS）獲益。研究結果表明，節拍化療可延長TNBC患者生存期，改善其DFS率。
TNBC的免疫治療同樣備受期待。關於TNBC的二/三線免疫治療效果，目前尚不清楚，現有研究也僅關注了一線治療。二/三線治療中能否採用免疫治療，與哪些藥物聯合進行免疫治療，是今後的研究方向。
受體陽性乳腺癌方向，圍繞CDK4/6抑製劑的研究是最大重點，例如如何進行聯合治療、如何克服耐葯，以及能否在術後輔助治療中提高患者的長期生存率等。
總而言之，乳腺癌領域還有大量研究值得關注和期待。
徐兵河教授
主任醫師、博士生、博士後導師
獲國家科技進步二等獎及10多項省部級科技獎
中國醫學科學院腫瘤醫院國家新葯（抗腫瘤）臨床研究中心主任
中國醫學科學院、北京協和醫學院學術委員會委員
國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會主任委員
國家癌症中心乳腺癌早診早治專家委員會主任委員
國家抗腫瘤藥物臨床監測專家委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員
中國醫師協會內科醫師分會副會長
St.Gallen早期乳腺癌治療國際共識專家團成員
晚期乳腺癌（ABC）治療國際共識指南專家團成員
來源：醫學界
作者：小玉
校對：臧恆佳
責編：鄭華菊
徐兵河教授：深度解讀ASCO晚期乳腺癌研究
精彩解析，不容錯過！
日前，2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已在線上火熱召開。晚期乳腺癌（ABC）始終是個研究熱點，此次也有多項研究在會上展示。中國抗癌協會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專委會主任委員、中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授盤點了入選本次大會口頭報告環節的優秀ABC研究，並對其進行深度解讀。
醫學界：關於帕博利珠單抗用於轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）治療，本次有多項研究入選，其中的KEYNOTE-355研究（摘要號：1000）顯示，帕博利珠單抗+化療可為局部複發不可手術或mTNBC患者帶來無進展生存（PFS）獲益。請您簡要評價KEYNOTE-355研究，談談帕博利珠單抗對於mTNBC的治療價值，以及這些研究是否有希望進一步優化TNBC的治療模式及療效？
徐兵河教授：TNBC過去的最主要治療手段是化療，但療效不佳，患者PFS很短，且一旦出現複發或轉移，生存期將大打折扣。曾有一項著名研究比較了白蛋白紫杉醇+PD-L1單抗對比單用白蛋白紫杉醇的療效，結果顯示聯合組療效優於單葯組。基於這項臨床研究結果，PD-L1單抗+白蛋白紫杉醇被批准為TNBC的標準治療方案之一。但關於PD1單抗的研究始終不太成功。
今年的ASCO會議上，KEYNOTE-355臨床試驗探索了PD1單抗帕博利珠單抗+化療對比單用化療一線治療mTNBC的臨床療效。研究顯示，對於PD-L1表達指數（CPS）≥10的人群，免疫治療組與化療組中位PFS分別為9.7個月和5.6個月；對於CPS≥1的人群，中位PFS分別為7.6個月和5.6個月，均具有極顯著差異，且嚴重不良事件（AEs）發生率幾無差別，分別為68.1%和66.9%。儘管OS數據尚未成熟，這樣的結果依然證實了免疫治療聯合化療的有效性和安全性。
該研究首次證實，不僅PD-L1單抗能夠延長TNBC患者生存，PD1單抗同樣也能夠改善mTNBC的預後。我認為這項研究的意義在於不僅證實了帕博利珠單抗用於mTNBC的療效，同時給患者提供了新的治療選擇。研究還提示應進一步優化治療人群的選擇，找出免疫治療效果更好的優勢人群來進行更精準的治療。
這一領域目前有很多值得期待的研究正在進行，未來的研究結果或許不但能給患者提供一線標準治療，對於二/三線或後線治療也會有一定啟發。
醫學界：PARP抑製劑的應用近年來一直是臨床和研究熱點，例如TBCRC048研究顯示，在卵巢癌、胰腺癌等領域已取得進展的PARP抑製劑奧拉帕利單葯可提高攜帶DDR基因突變的轉移性乳腺癌（MBC）患者的療效（摘要號：1002）。您認為PARP抑製劑在晚期乳腺癌的未來應用前景如何？
徐兵河教授：TBCRC048研究對DDR通路不同基因突變的MBC患者使用奧拉帕利單葯療效進行了探索。研究分兩個隊列，隊列1為攜帶非BRCA1/2的DDR相關基因胚系突變患者，隊列2為攜帶BRCA1/2突變及DDR相關基因體系突變患者，均接受奧拉帕利單葯治療直至進展或不耐受。結果顯示隊列1客觀緩解率（ORR）為29.6%，隊列2為38.5%，存在BRCA1/2突變的患者ORR明顯較高；奧拉帕利能夠明顯改善攜帶BRCA1/2突變患者的ORR。
這個結果提示，不但BRCA1/2基因的胚系突變能夠預測療效，DDR突變同樣對療效有一定影響，PARP抑製劑的應用人群因而可能得到拓展，而進一步擴大PARP抑製劑應用人群可能會使更多患者獲益。至於研究結果能否改變臨床實踐，仍需由III期臨床試驗結果來決定。
總體來說，BRCA1/2基因突變及同源重組基因突變的患者有哪些能用PARP抑製劑治療，是今後的研究方向之一。我們也期待後續有III期臨床試驗結果來證實II期研究的發現。
醫學界：PRECIOUS及HER2CLIMB兩項研究（摘要號：1004/1005）顯示了HER2+ABC/MBC方面的藥物治療進展，綜合這些研究和臨床實踐，您認為未來怎樣的治療模式能夠更大程度讓這類患者獲益？
徐兵河教授：PRECIOUS研究探索了帕妥珠單抗治療後失敗的患者能否後線繼續使用帕妥珠單抗。我們曾針對曲妥珠單抗做過一個類似研究，發現曲妥珠單抗治療失敗後，繼續使用曲妥珠單抗，同時換用一種其他化療藥物，同樣能夠獲益。
這項研究得出了類似結果：P+T+C組患者療效明顯優於T+C組患者，中位PFS分別為5.7個月和4.3個月（p=0.025）；OS有延長趨勢但未達到統計學差異，中位OS分別為28.7個月和23.3個月（p=0.099）。
研究提示，部分靶向葯治療失敗後仍可跨線治療，在後線治療中繼續使用，這也是研究最重要的意義之一。目前可用的靶向葯畢竟很有限，很多患者治療到最後就會無葯可用，這種跨線治療能夠給他們提供額外的生存獲益。
HER2CLIMB研究對比了Tucatinib或安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱在乳腺癌腦轉移患者中的療效。研究結果顯示，Tucatinib治療組患者的PFS和OS明顯優於對照組，中位PFS分別為9.9個月和4.2個月；中位OS分別為18.1個月和12.0個月，這個優勢還是相當大的。可見，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱能夠為HER2+腦轉移乳腺癌患者帶來顯著生存獲益。
這一結果為小分子靶向葯的腦轉移有效性又添新證。目前，腦轉移在HER2+乳腺癌中發生率越來越高，特別是用化療或大分子單抗治療後，儘管全身病情控制較好，隨著患者生存期的延長，腦轉移發生率仍在增加。臨床上需要更多能夠突破血腦屏障的靶向葯來延長這類患者的生存期。Tucatinib為患者帶來了較好的生存獲益，因此我認為HER2CLIMB研究取得了非常好的研究結果。
醫學界：關於HR+或ER+，HER2-乳腺癌患者的治療入選了兩項研究（摘要號：1006/1007）：BYLieve研究顯示Alpelisib+氟維司群可用於CDK4/6抑製劑治療進展的HR+/HER2-乳腺癌患者，PARSIFAL研究顯示哌柏西利+氟維司群或來曲唑均可用於ER+/HER2-MBC患者的一線治療。這些研究結果對於患者的臨床治療有何啟示？
徐兵河教授：這兩個研究還是比較經典的。BYlieve研究針對的是CDK4/6抑製劑治療失敗的患者，即耐葯患者。過去，患者發生耐葯後基本就沒有更好的治療方法了，如何克服耐葯是大家都很關注的問題。現在認為耐葯與PI3K信號傳導通路的改變有密切關係。此前曾有很多PI3K抑製劑被研發出來，但都有較大毒性，研發尚未成功。
Alpelisib就是一種PI3Kα抑製劑。BYLieve研究觀察了經治療HR+/HER2-/PI3KCA突變ABC患者接受Alpelisib+氟維司群的療效，發現6個月PFS率高達50.4%，達到了研究主要終點。這一結果提示，Alpelisib可為CDK4/6抑製劑耐葯患者提供一個新的治療選擇。
PARSIFAL研究探討了氟維司群能否用於一線治療。過去，ER+/HER2-MBC患者的標準一線聯合治療方案是芳香化酶抑製劑（AI）聯合CDK4/6抑製劑。這項研究對比了CDK4/6抑製劑哌柏西利+氟維司群與哌柏西利+來曲唑一線治療的療效。結果顯示，兩組患者中位PFS分別為27.9個月和32.8個月(p=0.321)；4年OS率為67.6%和67.5%(p=0.986)，均無統計學差異；ORR、疾病控制率（CBR）及AEs也是類似的。
研究提示，哌柏西利+氟維司群與哌柏西利+來曲唑總體療效相當。如果患者不適合使用來曲唑等AI治療，也可用氟維司群代替，同樣能取得理想療效。
醫學界：您是國內乳腺癌學術方面權威，也是多項中國原創研究的領頭人，請問您認為這次ASCO大會乳腺癌領域最具亮點的研究是什麼？您認為近期還有哪些乳腺癌相關研究值得期待？
徐兵河教授：在諸多HER2+乳腺癌研究中，我認為最大的亮點可能是DS-8201的相關臨床研究。如DESTINY-Breast 01研究（摘要號：1036），其主要結果已在去年的聖安東尼奧乳腺癌會議上報道過，證實DS-8201對於既往經過多程治療的HER2+ABC有明顯的治療效果，平均治療六線的PFS仍然可達到16.1個月，這個數字非常驚艷。本次ASCO會議報道了該研究的亞組分析結果，各個亞組的數據都證實了DS-8201的獲益。
關於這一藥物，本次大會上還有其他一些研究，例如國內由我牽頭的比較DS-8201對比T-DM1標準二線治療的國際多中心研究；以及針對HER2低表達患者DS-8201與醫生選擇的化療療效對比。這些研究尚未出結果，但是非常值得期待，我們希望有更多的III期臨床研究結果能夠證實DS-8201無論在一/二線治療或後線治療中都能為HER2+患者及HER2低表達患者帶來生存獲益。
接下來大家關注的研究方向可能會包括DS-8201對於HER2+乳腺癌患者療效是否優於T-DM1；對於HER2低表達患者，DS-8201療效能否優於化療，等等。
值得一提的還有我們中國原創的PHOEBE研究（摘要號：1003）（點擊回顧：徐兵河教授：HER2陽性轉移性乳腺癌，靶向治療新證據來了！），研究發現吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱治療，中位PFS分別為12.5個月和6.8個月，有5.7個月的顯著延長。無論是曲妥珠單抗耐葯或敏感的患者，吡咯替尼均優效於拉帕替尼。這一研究今年也進入了口頭報告並引起大家的高度關注，稱得上是一項亮點研究。
TNBC領域最重要的兩項研究就是KEYNOTE-355和SYSUCC-001研究，前者已在前文進行點評。值得一提的是這項III期研究樣本量也很大，有840餘例，很不容易。研究結果很可能會改變臨床實踐。
SYSUCC-001研究則是由我國學者——中山大學腫瘤醫院的王曦教授等人完成的，探索了TNBC患者的術後節拍化療。研究發現節拍化療組患者有額外10%的無病生存（DFS）獲益。研究結果表明，節拍化療可延長TNBC患者生存期，改善其DFS率。
TNBC的免疫治療同樣備受期待。關於TNBC的二/三線免疫治療效果，目前尚不清楚，現有研究也僅關注了一線治療。二/三線治療中能否採用免疫治療，與哪些藥物聯合進行免疫治療，是今後的研究方向。
受體陽性乳腺癌方向，圍繞CDK4/6抑製劑的研究是最大重點，例如如何進行聯合治療、如何克服耐葯，以及能否在術後輔助治療中提高患者的長期生存率等。
總而言之，乳腺癌領域還有大量研究值得關注和期待。
徐兵河教授
主任醫師、博士生、博士後導師
獲國家科技進步二等獎及10多項省部級科技獎
中國醫學科學院腫瘤醫院國家新葯（抗腫瘤）臨床研究中心主任
中國醫學科學院、北京協和醫學院學術委員會委員
國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會主任委員
國家癌症中心乳腺癌早診早治專家委員會主任委員
國家抗腫瘤藥物臨床監測專家委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員
中國醫師協會內科醫師分會副會長
St.Gallen早期乳腺癌治療國際共識專家團成員
晚期乳腺癌（ABC）治療國際共識指南專家團成員
來源：醫學界
作者：小玉
校對：臧恆佳
責編：鄭華菊